Паклитаксел – инструкция по применению, отзывы, цена, побочные действия

Форма выпуска и состав

Выпускают препарат в форме концентрата для приготовления раствора для инфузий: прозрачная, бесцветная или бледно-желтая вязкая жидкость (по 5; 16,7; 23,3; 25; 35; 41,7; 43,4; 46; 50 или 100 мл в стеклянных флаконах, укупоренных резиновой пробкой с алюминиевым / комбинированным из алюминия и пластмассы / алюминиевым с пластиковой насадкой колпачком, в картонной пачке 1 флакон;

по 10 пачек с 1 флаконом по 5 или 16,7 мл в пленке; по 1 пачке с 1 флаконом по 23,3; 25; 35; 41,7; 43,4; 46; 50 или 100 мл в пленке; для стационаров флаконы по 5 или 16,7 мл в групповой коробке по 40 шт. Во флаконах темного стекла, укупоренных бромбутиловой резиновой пробкой и алюминиевым колпачком с герметизирующим flip-off диском, объемом 5 или 10 мл – по 5 мл;

https://www.youtube.com/watch?v=upload

В 1 мл концентрата содержатся:

  • активное вещество: паклитаксел – 6 мг;
  • дополнительные компоненты: в зависимости от производителя – лимонная кислота безводная / лимонной кислоты моногидрат, этанол (этанол безводный), макрогола глицерилрицинолеат (кремофор EL) / полиоксиэтилированное касторовое масло (макроголглицерола рицинолеат).

Фармакологическая группа вещества Паклитаксел

Фармакодинамика

Паклитаксел – является противоопухолевым средством растительного происхождения. Активное вещество добывают из листьев тиса коротколистного или тихоокеанского (Taxus brevifolia), путем биосинтеза. Механизм действия препарата обусловлен его способностью стимулировать сборку микротрубочек из димерных молекул тубулина, укреплять их структуру и подавлять динамическую реорганизацию в интерфазе митоза.

Лекарственное средство обеспечивает дозозависимое угнетение костномозгового кроветворения.

Фармакокинетика

После проведения внутривенного (в/в) инфузионного вливания Паклитаксела на протяжении 3 ч в дозе 135 мг/м², значение площади под кривой «концентрация – время» (AUC) составляет 7952 нг/мл/ч, а максимальная концентрация (Cmax) – 2170 нг/мл; при введении аналогичной дозы на протяжении 24 ч – 6300 нг/мл/ч и 195 нг/мл соответственно.

Средний объем распределения может варьировать от 198 до 688 л/м², с белками плазмы паклитаксел связывается на 88–98%. Период полураспределения средства в ткани из крови составляет 30 мин. Препарат быстро попадает в ткани и легко адсорбируется ими, аккумулируется главным образом в печени, селезенке, желудке, поджелудочной железе, кишечнике, мышцах и сердце.

Метаболическая трансформация паклитаксела протекает в печени посредством гидроксилирования при участии изоферментов цитохрома Р450 CYP2D8, с формированием метаболита 6-альфа-гидроксипаклитаксела, и CYP3A4, что приводит к образованию метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксела и 6-альфа,3-пара-дигидроксипаклитаксела.

Экскретируется большей частью с желчью – 90%, при повторных инфузиях кумуляция активного вещества не наблюдается. Общий клиренс составляет 12,2–23,8 л/ч/м², период полувыведения (Т1/2) – 13,1–52,7 ч, вариабельность показателей обусловлена дозой паклитаксела и длительностью инфузии.

После в/в вливания (1–24 ч) общее выведение почками может составлять 1,3–12,6% от дозы, что свидетельствует о наличии интенсивного внепочечного клиренса (значение общего клиренса – 11–24 л/ч/м²).

Показания к применению

  • карцинома яичников: распространенная форма заболевания или остаточная опухоль, превышающая 1 см, после осуществления исходной лапаротомии – терапия первой линии в сочетании с препаратами платины; метастатический рак яичников в случае отсутствия положительного результата после проведения стандартного лечения – терапия второй линии;
  • карцинома молочной железы: наличие метастазов в лимфатических узлах после стандартного комбинированного лечения – адъювантная терапия; поздняя стадия рака или метастатический рак после рецидива заболевания на протяжении 6 месяцев от начала адъювантного лечения с использованием препаратов антрациклинового ряда, при отсутствии показаний для их назначения – терапия первой линии; поздняя стадия рака или метастатический рак – терапия первой линии в комбинации с антрациклинами при отсутствии противопоказаний для их использования, или в сочетании с трастузумабом при иммуногистохимически подтвержденном 2 или 3 уровне экспрессии HER-2/neu; поздняя стадия рака или метастатический рак на фоне прогрессирования заболевания после проведения комбинированной химиотерапии, включающей антрациклины при отсутствии противопоказаний для их назначения – терапия второй линии;
  • НМРЛ (немелкоклеточный рак легкого): терапия первой линии в сочетании с цисплатином или в качестве препарата монотерапии в том случае, когда проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии не планируется;
  • саркома Капоши, связанная с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД): терапия второй линии.

Абсолютные:

  • исходное количество нейтрофилов менее 1500/мкл у больных с солидными опухолями;
  • исходное или зафиксированное в ходе терапии содержание нейтрофилов менее 1000/мкл у больных с саркомой Капоши, вызванной СПИДом;
  • неконтролируемые серьезные инфекции, развивающиеся на фоне саркомы Капоши;
  • возраст до 18 лет;
  • беременность и период кормления грудью;
  • гиперчувствительность к любому составляющему препарата, в особенности к полиоксиэтилированному касторовому маслу (макрогола глицерилрицинолеату).

Относительные (необходимо принимать Паклитаксел с особой осторожностью):

  • тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 100 000/мкл), в т. ч. после химио- или лучевой терапии;
  • тяжелое течение ишемической болезни сердца (ИБС);
  • аритмии;
  • инфаркт миокарда в анамнезе;
  • печеночная недостаточность;
  • острые инфекционные поражения (включая герпес, опоясывающий лишай, ветряную оспу).

Гиперчувствительность; исходное содержание нейтрофилов менее 1,5·109/л у пациентов с сóлидными опухолями; исходное или зарегистрированное в процессе лечения содержание нейтрофилов менее 1·109/л у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом; сопутствующие серьезные неконтролируемые инфекции у пациентов с саркомой Капоши;

Паклитаксел, инструкция по применению: способ и дозировка

В целях предупреждения тяжелых реакций гиперчувствительности всем пациентам требуется осуществлять премедикацию блокаторами Н1- и Н2-гистаминовых рецепторов, глюкокортикостероидами (ГКС), например, дексаметазон (или его эквивалент) перорально в дозе 20 мг приблизительно за 12 и 6 ч или дексаметазон в той же дозе в/в, за 30–60 мин до введения Паклитаксела, дифенгидрамин (или его эквивалент) в дозе 50 мг в/в и циметидин по 300 мг или ранитидин по 50 мг в/в за 30–60 мин до начала инфузии препарата.

При наличии солидных опухолей повторные курсы лечения Паклитакселом назначаются только после достижения количества нейтрофилов 1500/мкл (1000/мкл у больных с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом), а содержания тромбоцитов – 100 000/мкл (75 000/мкл у больных с саркомой Капоши).

Паклитаксел

Лицам, у которых после введения паклитаксела фиксировалась выраженная нейтропения (число нейтрофилов менее 500/мкл крови на протяжении 7 дней или более длительного периода) или периферическая нейропатия в тяжелой форме, при последующих курсах лечения рекомендуется уменьшить дозу противоопухолевого средства на 20% (у пациентов с саркомой Капоши, связанной со СПИДом – на 25%). Нейротоксичность и нейтропения являются дозозависимыми.

Приготовленный из концентрата раствор вводят в/в (инфузионно).

Рак яичника (инфузии проводят 1 раз в 3 недели):

  • терапия 1-й линии: в дозе 175 мг/м² на протяжении 3 ч инфузионного вливания или в дозе 135 мг/м² на протяжении 24 ч, в обоих случаях с дальнейшим введением препарата платины;
  • терапия 2-й линии: в режиме монотерапии – в дозе 175 мг/м² на протяжении 3 ч.

Рак молочной железы:

  • адъювантная терапия после стандартного комбинированного лечения: в дозе 175 мг/м² в течение 3 ч; всего проводят 4 курса с интервалом 3 недели;
  • терапия 1-й линии (инфузии проводят каждые 3 недели): в режиме монотерапии – в дозе 175 мг/м² на протяжении 3 ч; комбинированная терапия с трастузумабом: Паклитаксел вливают на протяжении 3 ч в дозе 175 мг/м² на следующий день после введения первой дозы трастузумаба; инфузии паклитаксела назначают в случае хорошей переносимости трастузумаба сразу после последующих введений этого препарата; комбинированная терапия с доксорубицином (50 мг/м²): спустя 24 часа после введения доксорубицина осуществляют вливания паклитаксела в дозе 220 мг/м² в течение 3 ч;
  • терапия 2-й линии: каждые 3 недели в дозе 175 мг/м² на протяжении 3 ч.

НМРЛ (инфузии проводят каждые 3 недели):

  • в режиме монотерапии: в дозе 175–225 мг/м² в течение 3 ч;
  • комбинированная терапия: в дозе 175 мг/м² на протяжении 3 ч или в дозе 135 мг/м² на протяжении 24 ч инфузионного вливания, с последующим введением препарата платины.

Саркома Капоши, вызванная СПИДом:

  • терапия 2-й линии: каждые 3 недели инфузии в дозе 135 мг/м² в течение 3 ч или каждые 2 недели в дозе 100 мг/м² внутривенно капельно в течение 3 ч (45–50 мг/м² в неделю);
  • терапия на фоне далеко зашедшей формы СПИДа (рекомендации даны с учетом уровня иммуносупрессии): дексаметазон в составе премедикации, вводимый перорально, следует снизить до 10 мг; использование Паклитаксела допускается только при уровне нейтрофилов не ниже 1000 клеток/мкл крови, а тромбоцитов – 75 000/мкл; при тяжелой периферической нейропатии или тяжелой нейтропении (не менее 500 клеток/мкл крови на протяжении 1 недели и более) – при последующих курсах терапии нужно снизить дозу на 25%, в случае необходимости проводят поддерживающее лечение, используя гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

Раствор для в/в вливания необходимо готовить непосредственно перед проведением инфузии. Концентрат рекомендуется разводить, строго придерживаясь правил асептики, одним из следующих растворов: раствор натрия хлорида 0,9%; раствор декстрозы 5%; раствор декстрозы 5% в растворе натрия хлорида 0,9% или (в зависимости от производителя) раствор декстрозы 5% в растворе Рингера, до конечной концентрации 0,3–1,2 мг/мл.

Паклитаксел – инструкция по применению, отзывы, цена, побочные действия

Полученные растворы могут опалесцировать из-за состава основы-носителя, что не устраняется посредством фильтрования и не влияет на эффект Паклитаксела. Готовый к использованию раствор следует подвергнуть визуальному исследованию на наличие механических примесей, выпадение осадка или изменение цвета.

Приготовленный препарат нужно вводить через встроенный в инфузионную систему мембранный фильтр с диаметром пор менее 0,22 мкм. Полученные растворы в случае хранения при температуре 25 ± 2 °C стабильны на протяжении 27 часов.

Имеются отдельные сообщения о выпадении осадка в конце 24-часовой инфузии паклитаксела. Для снижения риска возникновения нерастворимого осадка необходимо использовать препарат сразу после разведения, не допуская сильного встряхивания или перемешивания полученного раствора. В период проведения инфузии следует постоянно контролировать внешний вид раствора и при обнаружении выпавшего осадка прекратить введение средства.

Для приготовления, хранения и введения инфузионного раствора следует использовать оборудование, не содержащее деталей из поливинилхлорида (ПВХ), в целях максимального снижения воздействия на пациентов канцерогенного пластификатора диэтилгексилфталата (ДЕГФ), способного выделяться из таких деталей. Применение фильтров, которые оснащены встроенными короткими входными и/или выходными трубками из пластифицированного ПВХ, не вызывали значительного выщелачивания ДЕГФ.

К симптомам передозировки паклитаксела могут относиться мукозиты, периферическая нейропатия, аплазия костного мозга.

Лечение назначают симптоматическое, специфический антидот неизвестен. Пациент при подозрении на передозировку должен находиться под тщательным медицинским контролем.

Симптомы: миелосупрессия, периферическая нейротоксичность, мукозит.

Паклитаксел – инструкция по применению, отзывы, цена, побочные действия

Лечение: симптоматическое. Специфический антидот неизвестен.

Взаимодействия с другими действующими веществами

Побочные явления, обусловленные применением паклитаксела, в большинстве случаев являются сходными по частоте и степени тяжести при терапии рака молочной железы, рака яичников, НМРЛ или саркомы Капоши. Вместе с тем у больных с саркомой Капоши, вызванной СПИДом, чаще чем обычно фиксируются и тяжелее протекают фебрильная нейтропения, угнетение кроветворной функции, а также инфекции (включая оппортунистические).

Побочные действия паклитаксела, наблюдаемые на фоне монотерапии:

  • иммунная система: очень часто – незначительно выраженные реакции повышенной чувствительности, как правило, в виде гиперемии и кожной сыпи; нечасто – выраженные реакции повышенной чувствительности, такие как отек, озноб, боли в спине, снижение артериального давления (АД), ангионевротический отек, генерализованная крапивница, нарушение функции дыхания; редко* – анафилактические реакции в т. ч. с летальным исходом; крайне редко*– анафилактический шок;
  • органы кроветворения: очень часто – лихорадка, анемия, кровотечения, лейкопения, миелосупрессия, тромбоцитопения, нейтропения; редко*– фебрильная нейтропения; крайне редко*– миелодиспластический синдром, острая миелоидная лейкемия;
  • сердечно-сосудистая система: очень часто – изменения на электрокардиограмме (ЭКГ), артериальная гипотензия; часто – брадикардия; нечасто – тромбоз, тромбофлебит, повышение АД, бессимптомная желудочковая тахикардия, кардиомиопатия, атриовентрикулярная блокада и обморок, тахикардия с бигеминией, инфаркт миокарда; крайне редко – суправентрикулярная тахикардия, фибрилляция предсердий, шок;
  • орган слуха: очень редко* – шум в ушах, потеря слуха, вертиго, ототоксичность;
  • орган зрения: очень редко* – обратимые нарушение зрения и/или поражения зрительного нерва (глазная мигрень или мерцательная скотома), деструкция стекловидного тела глаза, фотопсия; с неизвестной частотой* – макулярный отек;
  • центральная и периферическая нервная система: очень часто – нейротоксичность, в основном периферическая нейропатия (как правило, умеренно выраженная; частота развития возрастала по мере накопления средства в организме); редко* – моторная нейропатия, с дальнейшей незначительной атрофией дистальной мускулатуры; крайне редко* – вегетативная нейропатия, выражающаяся ортостатической гипотензией и паралитической непроходимостью кишечника; атаксия, головная боль, головокружение, спутанность сознания, судороги, энцефалопатия, эпилептические тонико-клонические припадки по типу grand mal;
  • печень и желчевыводящие пути: крайне редко*– печеночная энцефалопатия (в т. ч. со смертельным исходом), гепатонекроз (в т. ч. со смертельным исходом);
  • желудочно-кишечный тракт: очень часто – рвота, диарея, тошнота, мукозит (наиболее часто при 24-часовой инфузии); редко*– ишемический колит, перфорация кишечника, кишечная непроходимость, панкреатит; крайне редко*– запор, анорексия, асцит, эзофагит, псевдомембранозный колит, тромбоз брыжеечной артерии;
  • дыхательная система: редко*– дыхательная недостаточность, одышка, фиброз легких, плевральный выпот, интерстициальная пневмония, эмболия легочной артерии; крайне редко*– кашель;
  • костно-мышечная система: очень часто – миалгия, артралгия; с неизвестной частотой* – системная красная волчанка;
  • кожа, подкожная клетчатка и кожные придатки: очень часто – алопеция; часто – незначительные преходящие изменения кожи и ногтей; редко* – сыпь, зуд, флебит, эритема, эксфолиация кожи, воспаление подкожной жировой клетчатки, поражения кожи, сходные с последствиями лучевой терапии; фиброз и некроз кожи; крайне редко*– крапивница, онихолизис, эксфолиативный дерматит, многоформная экссудативная эритема, эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона; с неизвестной частотой – кожная красная волчанка*, склеродермия;
  • лабораторные показатели: часто – усиление активности аспартатаминотрансферазы (ACT) или щелочной фосфатазы; нечасто – возрастание уровня билирубина; редко*– увеличение содержания сывороточного креатинина;
  • местные реакции: часто – боль, эритема, локальный отек, индурация;
  • другие: очень часто – присоединение вторичных инфекций; нечасто – септический шок; редко*– повышение температуры тела, общее недомогание, периферические отеки, обезвоживание, астения, пневмония, сепсис; частота неизвестна*– синдром лизиса опухоли.

*– постмаркетинговые данные о побочных действиях паклитаксела.

Нежелательные явления, регистрируемые при сочетанном использовании Паклитаксела со следующими лекарственными средствами в составе комбинированного лечения:

  • цисплатин при терапии 1-й линии рака яичников: степень тяжести и частота развития артралгии/миалгии, нейротоксичности и гиперчувствительности были выше при сравнении с лечением цисплатином и циклофосфамидом, однако проявления миелосупрессии наблюдались реже и были выражены слабее; при использовании в комбинации с цисплатином в дозе 75 мг/м² проявления тяжелой нейротоксичности регистрировались реже при введении Паклитаксела в дозе 135 мг/м² в течение 24-часового инфузионного вливания, чем при его использовании на протяжении 3 часов в дозе 175 мг/м²;
  • трастузумаб при терапии метастатического рака молочной железы 1-й линии: нижеуказанные нежелательные реакции наблюдались чаще, чем при монотерапии Паклитакселом: реакции в месте введения, сыпь, акне, герпетические высыпания, озноб, лихорадка, бессонница, ринит, синусит, носовое кровотечение, кашель, диарея, артралгия, случайные травмы, инфекции, повышение АД, тахикардия, сердечная недостаточность; при терапии 2-й линии рака молочной железы (после препаратов антрациклинового ряда) возрастала частота и тяжесть нарушений сердечной деятельности (в отдельных случаях со смертельным исходом) при сравнении с Паклитакселом в режиме монотерапии; в преобладающем большинстве побочные реакции были обратимы после проведения соответствующего лечения;
  • доксорубицин при терапии рака молочной железы: у больных, ранее не получавших химиотерапии, отмечались случаи застойной сердечной недостаточности, а у ранее получавших (преимущественно с использованием антрациклинов) часто наблюдались нарушения сердечной деятельности, недостаточность функции желудочков и снижение фракции выброса левого желудочка, в отдельных случаях – инфаркт миокарда.

При одновременном назначении паклитаксела и лучевой терапии были зафиксированы случаи лучевого пневмонита.

  • доксорубицин: возможно повышение сывороточной концентрации данного вещества и его активного метаболита в крови; нежелательные реакции в виде нейтропении и стоматита проявляются сильнее при использовании паклитаксела до введения доксорубицина, а также при осуществлении инфузии, более длительной, чем рекомендовано;
  • цисплатин: при введении препарата после цисплатина наблюдается сильнее выраженная миелосупрессия и уменьшение клиренса паклитаксела на 20% в сравнении с проведением инфузии препарата до цисплатина; при необходимости данной комбинации следует сначала вводить паклитаксел, а затем цисплатин;
  • субстраты (элетриптан, мидазолам, фелодипин, репаглинид, ловастатин, буспирон, силденафил, триазолам, росиглитазон, симвастатин), индукторы (невирапин, карбамазепин, эфавиренз, рифампицин, фенитоин) и ингибиторы (гемфиброзил, индинавир, эритромицин, ритонавир, флуоксетин, нелфинавир, кетоконазол) изоферментов CYP2C8 и CYP3A4: требуется соблюдать осторожность при назначении паклитаксела, поскольку последний метаболизируется под действием данных изоферментов;
  • живые вакцины: усугубляется угроза возникновения фатальной системной вакцинной болезни, вследствие этого использование живых вакцин не рекомендовано у больных с иммуносупрессией.

Побочные эффекты, как правило, не отличаются по частоте и тяжести при лечении рака яичников, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого или саркомы Капоши. Однако у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, чаще, чем обычно, отмечаются и тяжелее протекают инфекции (в т.ч. оппортунистические), угнетение кроветворения и фебрильная нейтропения.

Опыт клинических исследований (при монотерапии)

По объединенным данным 10 исследований, включавших 812 пациентов (493 — рак яичников, 319 — рак молочной железы), с использованием различных доз и при разной продолжительности введения паклитаксела наблюдались следующие побочные эффекты.

Гематологические: нейтропения менее 2·109/л (90%), нейтропения менее 0,5·109/л (52%), лейкопения менее 4·109/л (90%), лейкопения менее 1·109/л (17%), тромбоцитопения менее 100·109/л (20%), тромбоцитопения менее 50·109/л (7%), анемия – уровень Hb менее 110 г/л (78%), анемия – уровень Hb менее 80 г/л (16%).

Подавление функции костного мозга (главным образом нейтропения) является основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу паклитаксела.

Нейтропения зависит в меньшей степени от дозы препарата и в большей — от продолжительности введения (более выражена при 24-часовой инфузии). Наиболее низкий уровень нейтрофилов обычно отмечается на 8–11-й день лечения, нормализация наступает на 22-й день. Повышение температуры отмечалось у 12% пациентов, инфекционные осложнения — у 30% больных.

При развитии тромбоцитопении наименьший уровень тромбоцитов обычно отмечается на 8–9-й день лечения. Кровотечения (14% случаев) были локальными, частота их возникновения не была связана с дозой и временем введения.

https://www.youtube.com/watch?v=ytpolicyandsafety

Частота и тяжесть анемии не зависели от дозы и режима введения паклитаксела. Переливание эритроцитарной массы потребовалось 25% больных, переливание тромбоцитарной массы — 2% пациентов.

У больных саркомой Капоши, развившейся на фоне СПИДа, угнетение костномозгового кроветворения, инфекции и фебрильная нейтропения могут возникать более часто и иметь более тяжелое течение.

Реакции повышенной чувствительности. Частота и тяжесть реакций гиперчувствительности не зависели от дозы или режима введения паклитаксела. У всех пациентов при проведении клинических исследований перед введением паклитаксела проводилась адекватная премедикация. Реакции повышенной чувствительности наблюдались у 41% больных и в основном проявлялись в виде приливов крови к лицу (28%), сыпи (12%), артериальной гипотензии (4%), одышки (2%), тахикардии (2%) и артериальной гипертензии (1%).

Тяжелые реакции повышенной чувствительности, которые требовали терапевтического вмешательства (одышка, требующая применения бронхорасширяющих средств, артериальная гипотензия, требующая терапевтического вмешательства, ангионевротический отек, генерализованная крапивница), отмечались в 2% случаев. Вероятно, эти реакции являются гистаминопосредованными.

Особые указания

При работе с паклитакселом, как и при работе с другими противоопухолевыми препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов должен заниматься обученный персонал в специально предназначенной для этого зоне с соблюдением защитных мер (в т.ч. перчатки, маски). В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательно промыть водой слизистые оболочки, а кожу — водой с мылом.

При приготовлении, хранении и введении паклитаксела следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.

Использование Паклитаксела должно проводиться под наблюдением специалиста, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.

Препарат следует вводить в виде разбавленного раствора.

Паклитаксел – инструкция по применению, отзывы, цена, побочные действия

Несмотря на проведенную премедикацию, менее чем у 1% больных при терапии препаратом наблюдались серьезные реакции гиперчувствительности. Частота и степень тяжести таких осложнений не зависели от дозы и схемы введения средства. В случае развития тяжелых реакций наиболее часто возникали приливы крови к коже, боль в груди, удушье, тахикардия, а также боли в конечностях, абдоминальные боли, усиленное потоотделение, повышение АД.

В месте в/в введения раствора фиксировались, как правило, легкие реакции в виде отека, эритемы, чувствительности/боли, уплотнения, кровоизлияния, которые могли спровоцировать развитие целлюлита. Такие эффекты более часто возникали при 24-часовой инфузии, чем при 3-часовой. В отдельных случаях начало подобных явлений отмечалось как непосредственно при проведении процедуры инфузионного вливания, так и спустя 7–10 дней.

Подавление функции костного мозга (в большинстве случаев нейтропения), является основной токсической реакцией, которая приводит к необходимости ограничения дозы. Зависит вероятность проявления данной реакции от схемы применения и количества вводимого препарата. При использовании цисплатина в дозе 75 мг/м² и Паклитаксела в дозе 175 мг/м² в форме 3-часовой инфузии тяжелая нейротоксичность фиксировалась чаще, чем при введении последнего в дозе 135 мг/м² в виде 24-часовой инфузии. Возрастание продолжительности инфузии в большей степени усугубляет угрозу возникновения миелосупрессии, чем увеличение дозы.

У больных с раком яичников опасность возникновения почечной недостаточности была выше при использовании комбинации паклитаксела и цисплатина, в сравнении с монотерапией цисплатином.

На фоне лечения достаточно часто обнаруживались инфекции, иногда с летальным исходом, включая пневмонию, сепсис, перитонит. Наиболее часто у пациентов наблюдались осложненные инфекционные поражения мочевыделительной системы и верхних дыхательных путей. У лиц с иммуносупрессией, вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, была зафиксирована как минимум одна оппортунистическая инфекция.

При терапии препаратом необходимо регулярно осуществлять контроль картины крови. В период лечения отмечались случаи кровотечений, большинство из которых были локальными. Частота их развития не обнаруживала прямой зависимости от дозы вводимого Паклитаксела и схемы введения.

Брадикардия и снижение/повышение АД, отмечавшиеся во время введения раствора, в большинстве случаев бессимптомны и не требуют лечения. Понижение АД и брадикардия обычно фиксировались на протяжении первых 3 ч инфузии. В процессе терапии необходимо регулярно контролировать АД, частоту сердечных сокращений (ЧСС) и других параметров жизненно важных функций (в особенности на протяжении первого часа инфузии). При использовании Паклитаксела в сочетании с доксорубицином или трастузумабом рекомендован мониторинг сердечной функции.

https://www.youtube.com/watch?v=ytdev

Если выявляются признаки нарушения сердечной проводимости, необходимо осуществлять непрерывный кардиомониторинг при повторных введениях и назначить соответствующее лечение. В тяжелых случаях применение Паклитаксела нужно приостановить или прекратить.

Симптомы нейропатии снижались или полностью снимались на протяжении нескольких месяцев после завершения терапии.

Возникновение нейропатии на фоне предшествующей терапии не является противопоказанием для лечения Паклитакселом.

Необходимо принимать во внимание вероятность воздействия этанола, содержащегося в препарате.

Учитывая потенциальный риск мутагенного эффекта паклитаксела, пациентам обоего пола рекомендуется применять эффективную контрацепцию на фоне терапии и в течение полугода после ее окончания. Пациентам мужского пола, кроме того, из-за угрозы снижения фертильности и для возможности успешного зачатия ребенка в будущем рекомендуется рассмотреть вопрос о криоконсервации спермы.

В период терапии следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности (включая вождение автомобиля), которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты реакций. Необходимо учитывать, что премедикация, производимая до введения Паклитаксела, также может оказывать негативное влияние на способность к концентрации внимания и быстроту реакции.

Применение при беременности и лактации

Во время беременности и в период кормления грудью использование Паклитаксела противопоказано.

В процессе доклинических исследований паклитаксел проявлял эмбриотоксическое и фетотоксическое действие. При использовании средства для лечения беременных, как и при терапии другими цитотоксическими препаратами, возможно поражение плода.

Не установлено, проникает ли паклитаксел в материнское молоко. В период терапии необходимо прекратить грудное вскармливание.

Противопоказано при беременности (возможно эмбрио- и фетотоксическое действие).

Категория действия на плод по FDA — D.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко).

Фармакология

Оказывает цитотоксическое антимитотическое действие. Активирует сборку микротрубочек из тубулиновых димеров и стабилизирует их, предохраняя от деполимеризации. Вследствие этого ингибирует динамическую реорганизацию микротубулярной сети в интерфазе и в период митоза. Индуцирует аномальное расположение микротрубочек в виде пучков на протяжении всего клеточного цикла и образование множественных звездчатых сгущений (астеров) в течение митоза.

Фармакокинетические параметры паклитаксела определялись после инфузий препарата в дозах 135 и 175 мг/м2 на протяжении 3 и 24 ч при проведении рандомизированных исследований фазы 3 у больных раком яичников. При в/в введении в течение 3 ч в дозе 135 мг/м2Cmax составляла 2170 нг/мл, AUC — 7952 нг/ч/мл;

https://www.youtube.com/watch?v=ytpress

В исследованиях in vitro показано, что при концентрациях паклитаксела 0,1–50 мкг/мл 89–98% вещества связывается с белками сыворотки.

После в/в введения паклитаксела динамика снижения плазменной концентрации носит двухфазный характер: начальное быстрое снижение отражает распределение в ткани и его значительное выведение. Более поздняя фаза частично обусловлена относительно медленным высвобождением паклитаксела из тканей. При в/в введении время полураспределения из крови в ткани — в среднем 30 мин.

Кажущийся Vss при 24-часовой инфузии составляет 227–688 л/м2. Легко проникает и адсорбируется тканями, преимущественно накапливается в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах. После в/в инфузии (1–24 ч) средние значения кумулятивной экскреции неизмененного вещества с мочой составляют 1,3–12,6% дозы (15–275 мг/м2), что указывает на экстенсивный внепочечный клиренс.

После в/в инфузии паклитаксела (15–275 мг/м) на протяжении 1; 6 или 24 ч 1,3–12,6% введенной дозы выводилось почками в неизмененном виде. После 3-часовой инфузии радиоактивного паклитаксела в дозах 225–250 мг/м2 в течение 120 ч 14% радиофармпрепарата было выведено почками, 71% — кишечником. Кишечником было выведено 5% введенного радиофармпрепарата в неизмененном виде, остальную часть составляли метаболиты, главным образом 6-альфа-гидроксипаклитаксел.

В исследованиях in vitro на микросомах печени человека выявлено, что паклитаксел метаболизируется в печени при участии изофермента CYP2C8 до 6-альфа-гидроксипаклитаксела и при участии изофермента CYP3A4 до 3-пара-гидроксипаклитаксела и 6-альфа-3-парадигидроксипаклитаксела. Влияние нарушения функции почек на метаболизм после 3-часовой инфузии не исследовалось.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Исследований канцерогенности паклитаксела в тестах на лабораторных животных не проводилось.

Паклитаксел оказывал мутагенное действие в тестах in vitro (хромосомные аберрации в лимфоцитах человека) и in vivo (микроядерный тест у мышей). Не проявлял мутагенной активности в тесте Эймса, при анализе генных мутаций на клетках CHO/HGPRT (тест с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой клеток яичника китайского хомячка).

В экспериментальных исследованиях показано, что при в/в введении крысам дозы 1 мг/кг (6 мг/м2) паклитаксел вызывает снижение фертильности и оказывает токсическое действие на плод. При в/в введении кроликам в дозе 3 мг/кг (33 мг/м2) во время органогенеза оказывал токсическое действие на самок и эмбрион или плод.

При нарушениях функции печени

При наличии печеночной недостаточности, усугубляющей риск токсичности (в частности, миелосупрессии III–IV степени) рекомендовано изменение дозы Паклитаксела. В ходе терапии пациентам данной группы требуется тщательный врачебный контроль.

Рекомендуемые дозы для больных с функциональными нарушениями печени в зависимости от уровня печеночных трансаминаз и уровня сывороточного билирубина в крови, при 24 часовой инфузии (ВГН – верхняя граница нормы):

  • уровень трансаминаз менее 2 ВГН; билирубин не ниже 26 мкмоль/л – 135 мг/м²;
  • уровень трансаминаз 2–10 ВГН; билирубин не ниже 26 мкмоль/л – 100 мг/м²;
  • уровень трансаминаз менее 10 ВГН; билирубин 28–129 мкмоль/л – 50 мг/м²;
  • уровень трансаминаз не менее 10 ВГН или билирубин выше 129 мкмоль/л – вводить паклитаксел не следует.

Рекомендуемые дозы для больных с нарушениями деятельности печени при 3-часовой инфузии:

  • уровень трансаминаз менее 10 ВГН; билирубин 22, 22–35 или 35–86 ВГН – дозы препарата 175, 135 и 90 мг/м², соответственно;
  • уровень трансаминаз не менее 10 ВГН или билирубин выше 86 ВГН – вводить паклитаксел не рекомендуется.

Вышеуказанные дозы рекомендованы для первого курса терапии, при проведении последующих курсов корректировка дозы должна базироваться на индивидуальной переносимости противоопухолевого средства.

Взаимодействие

Доксорубицин. При применении паклитаксела с доксорубицином может повышаться содержание доксорубицина и его активного метаболита доксорубицинола в сыворотке крови. Такие побочные эффекты, как нейтропения и стоматит, выражены сильнее при применении паклитаксела перед введением доксорубицина, а также при проведении более длительной инфузии, чем рекомендовано.

https://www.youtube.com/watch?v=https:tv.youtube.com

Субстраты, индукторы и ингибиторы изоферментов CYP2C8 и CYP3A4. Паклитаксел метаболизируется при участии изоферментов CYP2C8 и CYP3A4, поэтому следует соблюдать осторожность при использовании паклитаксела на фоне лечения субстратами (например мидазолам, буспирон, фелодипин, ловастатин, элетриптан, силденафил, симвастатин, триазолам, репаглинид и розиглитазон), индукторами (например рифампицин, карбамазепин, фенитоин, эфавиренз, невирапин) или ингибиторами (например эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, кетоконазол, ритонавир, индинавир, нелфинавир) данных изоферментов.

В исследованиях in vitro кетоконазол ингибирует биотрансформацию паклитаксела. Циметидин, ранитидин, дексаметазон, дифенгидрамин не влияют на связывание паклитаксела с белками плазмы крови.

Цена на Паклитаксел в аптеках

Хранить в месте, недоступном для детей и защищенном от проникновения света, при температуре, не превышающей 25 °С.

Срок годности – 2 года.

Отпускается по рецепту.

Достоверных данных о цене на Паклитаксел не имеется, поскольку на данный момент препарат отсутствует в аптечной сети.

https://www.youtube.com/watch?v=ytadvertise

Стоимость аналога препарата, Паклитаксел-ЛЭНС, концентрат для раствора для инфузий (6 мг/мл) может составлять 11 550–11 700 руб. за флакон объемом 23,3 мл.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Медицинский справочник
Adblock detector